Auteur / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi avant la tournée 1 Jinsong 1 – Le nouveau 1, 2
【Résumé】 Le verre borosilicaté est un matériau d'emballage et un récipient de solution largement utilisé dans l'industrie pharmaceutique.Bien qu'il présente des caractéristiques de résistance élevée, telles que la douceur, la résistance à la corrosion et la résistance à l'usure, les ions métalliques et les groupes silanol contenus dans le verre borosilicaté peuvent toujours interagir avec les médicaments.Dans l’analyse de médicaments chimiques par chromatographie liquide haute performance (HPLC), le flacon d’injection typique est en verre borosilicaté.En étudiant l'effet des flacons en verre HPLC de trois marques sur la stabilité du succinate de solifénacine, un composé alcalin faible, il a été constaté que l'adsorption des médicaments alcalins existait dans les flacons en verre produits par différents fabricants.L'adsorption était principalement causée par l'interaction d'un groupe amino protoné et d'un groupe silanol dissociatif, et la présence de succinate la favorisait.L'ajout d'acide chlorhydrique pourrait désorber le médicament ou l'ajout d'une proportion appropriée de solvants organiques pourrait empêcher l'adsorption.Le but de cet article est de rappeler aux entreprises de test de drogues de prêter attention à l'interaction entre les médicaments alcalins et le verre, et de réduire l'écart des données et le travail d'enquête sur l'écart causé par le manque de connaissance des caractéristiques d'adsorption des bouteilles en verre dans le processus d’analyse des médicaments.
Mots clés : Succinate de solifénacine, groupe amino, flacons en verre HPLC, adsorber
Le verre en tant que matériau d'emballage présente les avantages de douceur, d'élimination facile et de résistance à la corrosion. Corrosion, résistance à l'usure, stabilité du volume et autres avantages, il est donc largement utilisé dans les applications pharmaceutiques.Le verre médicinal est divisé en verre sodium-calcium et verre borosilicate, selon les différents composants qu'il contient.Parmi eux, le verre sodocalcique contient 71 % ~ 75 % SiO2, 12 % ~ 15 % Na2O, 10 % ~ 15 % CaO ;Le verre borosilicaté contient 70 % à 80 % de SiO2, 7 % à 13 % de B2O3, 4 % à 6 % de Na2O et K2O et 2 % à 4 % d'Al2O3.Le verre borosilicate présente une excellente résistance chimique grâce à l'utilisation de B2O3 au lieu de la plupart du Na2O et du CaO.
En raison de sa nature scientifique, il a été choisi comme récipient principal pour le médicament liquide.Cependant, le verre de bore-silicone, même avec sa haute résistance, peut toujours interagir avec des médicaments. Il existe quatre mécanismes de réaction courants suivants :
1) Échange d'ions : Na+, K+, Ba2+, Ca2+ dans le verre subissent un échange d'ions avec H3O+ dans la solution, et il y a une réaction entre les ions échangés et le médicament ;
2) Dissolution du verre : le phosphate, l'oxalate, les citrates et les tartrates accéléreront la dissolution du verre et provoqueront des siliciures.et Al3+ est libéré en solution ;
3) Corrosion : l'EDTA présent dans la solution médicamenteuse (EDTA) peut se complexer avec des ions divalents ou des ions trivalents dans le verre
4) Adsorption : il y a une liaison Si-O brisée sur la surface du verre, qui peut adsorber H+
La formation de OH- peut former des liaisons hydrogène avec certains groupes du médicament, ce qui entraîne l'adsorption du médicament sur la surface du verre.
La plupart des produits chimiques contiennent des groupes amine faiblement basiques. Lors de l'analyse de médicaments chimiques par chromatographie liquide haute performance (HPLC), le flacon d'échantillonneur automatique HPLC couramment utilisé est en verre borosilicaté et la présence de SiO- sur la surface du verre interagira avec le groupe amine protoné. , si la densité du médicament diminue, les résultats d'analyse seront inexacts et OOS (hors spécifications) en laboratoire.Dans ce rapport, le succinate de solifénacine, un médicament basique faible (pKa est de 8,88[2]) (la formule développée est présentée dans la figure 1), est utilisé comme objet de recherche, et l'influence de plusieurs flacons d'injection en verre borosilicaté ambré sur le marché sur l'analyse des médicaments. fait l’objet d’une enquête., et d'un point de vue analytique, trouver une solution à l'adsorption de tels médicaments sur le verre.
1.Pièce d'essai
1.1Matériaux et équipements pour les expériences
1.1.1 Équipement : Agilent haute efficacité avec détecteur UV
Chromatographie liquide
1.1.2 Matériel expérimental : L'API de succinate de solifénacine a été produite par Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Inde).L'étalon de solifénacine (pureté à 99,9 %) a été acheté auprès de l'USP.Le dihydrogénophosphate de potassium de qualité AR, la triéthylamine et l'acide phosphorique ont été achetés auprès de China Xilong Technology Co., Ltd. Le méthanol et l'acétonitrile (tous deux de qualité HPLC) ont été achetés auprès de Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Les bouteilles en polypropylène (PP) ont été achetées auprès de ThermoScientific (États-Unis). , et des bouteilles en verre HPLC ambré de 2 ml ont été achetées auprès d'Agilent Technologies(China) Co., Ltd., de Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. et de Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C sont utilisés ci-dessous pour représenter respectivement différentes sources de flacons en verre).
1.2Méthode d'analyse HPLC
1.2.1 Succinate de solifénacine et base libre de solifénacine : la colonne chromatographique isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Avec du tampon phosphate (peser 4,1 g de dihydrogénophosphate de potassium, peser 2 ml de triéthylamine, l'ajouter à 1 L d'eau ultra pure, remuer pour dissoudre, utiliser de l'acide phosphorique (le pH a été ajusté à 2,5)-acétonitrile-méthanol (40:30:30) comme la phase mobile,
Figure 1 Formule développée du succinate de solifénacine
Figure 2 Comparaison des aires de pics de la même solution de succinate de solifénacine dans des flacons en PP et des flacons en verre de trois fabricants A, B et C
la température de la colonne était de 30 °C, le débit était de 1,0 ml/min et le volume d'injection était de 50 ml. La longueur d'onde de détection est de 220 nm.
1.2.2 Échantillon d'acide succinique : en utilisant une colonne YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm, un tampon phosphate 0,03 mol/L (ajusté à pH 3,2 avec de l'acide phosphorique)-méthanol (92:8) comme phase mobile, débit débit 1,0 mL/min, température de la colonne 55 °C et le volume d'injection était de 90 mL.Les chromatogrammes ont été acquis à 204 nm.
1.3 Méthode d'analyse ICP-MS
Les éléments de la solution ont été analysés à l'aide d'un système Agilent 7800 ICP-MS, le mode d'analyse était le mode He (4,3 ml/min), la puissance RF était de 1 550 W, le débit de gaz plasmatique était de 15 L/min et le débit de gaz vecteur. était de 1,07 ml/min.La température de la salle de brouillard était de 2°C, la vitesse de levage/stabilisation de la pompe péristaltique était de 0,3/0,1 rps, le temps de stabilisation de l'échantillon était de 35 s, le temps de levage de l'échantillon était de 45 s et la profondeur de collecte était de 8 mm.
La préparation des échantillons
Solution de succinate de solifénacine : préparée avec de l'eau ultrapure, la concentration est de 0,011 mg/mL.
1.4.2 Solution d'acide succinique : préparée avec de l'eau ultra pure, la concentration est de 1 mg/mL.
1.4.3 Solution de solifénacine : dissoudre le succinate de solifénacine dans l'eau, du carbonate de sodium a été ajouté, et après que la solution soit passée du blanc incolore au blanc laiteux, de l'acétate d'éthyle a été ajouté.La couche d'acétate d'éthyle a ensuite été séparée et le solvant a été évaporé pour donner de la solifénacine.Dissoudre une quantité appropriée de solifénacine dans l'éthanol (l'éthanol représente 5 % dans la solution finale), puis diluer avec de l'eau pour préparer une solution avec une concentration de 0,008 mg/mL de solifénacine (avec la solution de succinate de solifénacine contenue dans la solution comme la solifénacine concentration).
Résultats et discussion
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2.1 Capacité d'adsorption des flacons HPLC de différentes marques
Distribuez la même solution aqueuse de succinate de solifénacine dans des flacons en PP et 3 marques de flacons d'échantillonneur automatique ont été injectées à intervalles dans le même environnement, et la zone du pic principal a été enregistrée.D'après les résultats de la figure 2, on peut voir que la surface maximale des flacons en PP est stable et qu'il n'y a presque aucun changement après 44 h. Alors que les surfaces maximales des trois marques de flacons en verre à 0 h étaient plus petites que celles des bouteilles en PP. , et la surface maximale continue de diminuer pendant le stockage.
Figure 3 Modifications des zones de pic des solutions aqueuses de solifénacine, d'acide succinique et de succinate de solifénacine conservées dans des flacons en verre et des flacons en PP
Pour étudier plus en détail ce phénomène, solifénacine, acide succinate, solutions aqueuses d'acide solifénacine et de succinate dans des flacons en verre des bouteilles du fabricant Band PP pour étudier le changement de surface du pic avec le temps, et en même temps le verre
Trois solutions en flacons ont été couplées par induction à l'aide d'un spectromètre de masse Agilent 7800 ICP-MSPlasma pour l'analyse élémentaire.Les données de la figure 3 montrent que les flacons en verre en milieu aqueux n'adsorbent pas l'acide succinique, mais adsorbent la base libre de solifénacine et le succinate de solifénacine.Les flacons en verre adsorbent le succinate.L'étendue de la linacine est plus forte que celle de la base libre de solifénacine, au moment initialSuccinate de solifénacine et base libre de solifénacine dans des flacons en verre.Les rapports des surfaces de pic des solutions contenues dans les bouteilles en PP étaient respectivement de 0,94 et 0,98.
On pense généralement que la surface du verre silicaté peut absorber une partie de l'eau, qu'une partie de l'eau se combine avec Si4+ sous forme de groupes OH pour former des groupes silanol. Dans la composition du verre oxydé, les ions polyvalents peuvent difficilement se déplacer, mais les métaux alcalins (tels que Na+ ) et les ions de métaux alcalino-terreux (tels que Ca2+) peuvent se déplacer lorsque les conditions le permettent, en particulier les ions de métaux alcalins s'écoulent facilement, peuvent échanger avec H+ adsorbé sur la surface du verre et se transférer à la surface du verre pour former des groupes silanol [3-4].Par conséquent, l'augmentation de la concentration H+ peut favoriser l'échange d'ions pour augmenter les groupes silanol à la surface du verre.Le tableau 1 montre que la teneur en B, Na et Ca dans la solution varie de élevée à faible.sont l'acide succinique, le succinate de solifénacine et la solifénacine.
échantillon B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
eau 2150 3260 20 Aucune détection 1280 4520
Solution d'acide succinique 3380 5570 400 429 1450 139720
Solution de succinate de solifénacine 2656 5130 380 Aucune détection 2250 2010
solution de solifénacine 1 834 2 860 200 Aucune détection 2 460 Aucune détection
Tableau 1 Concentrations élémentaires de solutions aqueuses de succinate de solifénacine, de solifénacine et d'acide succinique conservées dans des flacons en verre pendant 8 jours
De plus, il ressort des données du tableau 2 qu'après un stockage dans des bouteilles en verre pendant 24 h, le pH du liquide dissous a augmenté.Ce phénomène est très proche de la théorie ci-dessus
N° du flacon Taux de récupération après conservation en verre pendant 71 h
(%) Taux de récupération après ajustement du pH
Flacon 1 97,07 100,35
Flacon 2 98,03 100,87
Flacon 3 87,98 101,12
Flacon 4 96,96 100,82
Flacon 5 98,86 100,57
Flacon 6 92,52 100,88
Flacon 7 96,97 100,76
Flacon 8 98,22 101,37
Flacon 9 97,78 101,31
Tableau 3 Situation de désorption du succinate de solifénacine après addition d'acide
Étant donné que le Si-OH sur la surface du verre peut être dissocié en SiO-[5] entre un pH de 2 et 12, alors que la solifénacine se produit N dans un environnement acide Protonation (le pH mesuré de la solution aqueuse de succinate de solifénacine est de 5,34, la valeur du pH de la solifénacine solution est de 5,80), et la différence entre les deux interactions hydrophiles conduit à l'adsorption du médicament sur la surface du verre (Fig. 3), la solifénacine était de plus en plus adsorbée au fil du temps.
De plus, Bacon et Raggon [6] ont également découvert qu'en solution neutre, les hydroxyacides avec un groupe hydroxyle en position par rapport au groupe carboxyle. Les solutions salines peuvent extraire la silicium oxydé.Dans la structure moléculaire du succinate de solifénacine, il existe un groupe hydroxyle par rapport à la position du carboxylate, qui va attaquer le verre, SiO2 est extrait et le verre est érodé.Par conséquent, après la formation de sel avec l’acide succinique, l’adsorption de la solifénacine dans l’eau est encore plus évidente.
2.2 Méthodes pour éviter l'adsorption
Durée de conservation pH
0h 5h50
24h 6.29
48h 6.24
Tableau 2 Modifications du pH des solutions aqueuses de succinate de solifénacine dans des bouteilles en verre
Bien que les flacons en PP n'adsorbent pas le succinate de solifénacine, mais pendant le stockage de la solution dans le flacon en PP, d'autres pics d'impuretés sont générés et la prolongation de la durée de stockage augmente progressivement la zone du pic d'impureté, ce qui provoque une interférence avec la détection du pic principal. .
Il est donc nécessaire d’explorer une méthode permettant d’empêcher l’adsorption du verre.
Prendre 1,5 ml de solution aqueuse de succinate de solifénacine dans un flacon en verre.Après avoir été placé dans la solution pendant 71 h, les taux de récupération étaient tous faibles.Ajoutez de l'acide chlorhydrique 0,1 M, ajustez le pH à environ 2,3, à partir des données du tableau 3. On peut voir que les taux de récupération sont tous revenus à des niveaux normaux, indiquant que la réaction de stockage par adsorption peut être inhibée à un pH plus bas.
Une autre façon consiste à réduire l’adsorption en ajoutant des solvants organiques.Préparez 10 %, 20 %, 30 %, 50 % de méthanol, d'éthanol, d'isopropanol et d'acétonitrile à une concentration de 0,01 mg/mL dans du succinate de solifénacine liquide.Les solutions ci-dessus ont été placées respectivement dans des flacons en verre et des flacons en PP.A température ambiante, sa stabilité a été étudiée.L'enquête a révélé qu'une trop petite quantité de solvant organique ne pouvait pas empêcher l'adsorption, tandis qu'une trop grande quantité de solvant organique entraînerait une forme anormale du pic principal en raison de l'effet du solvant.Seuls des solvants organiques modérés peuvent être ajoutés pour empêcher efficacement l'acide succinique. La solifénacine est adsorbée sur le verre, ajouter 50 % de méthanol ou d'éthanol ou 30 % à 50 % d'acétonitrile peut surmonter la faible interaction entre le médicament et la surface du flacon.
Flacons PP Flacons en verre Flacons en verre Flacons en verre Flacons en verre
Durée de stockage 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% acétonitrile 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50 % acétonitrile 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
Isopropanol à 30 % 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50 % d'éthanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50 % de méthanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tableau 4 Effets de différents solvants organiques sur l'adsorption des bouteilles en verre
que le succinate de solifénacine est préférentiellement retenu en solution.Numéros du tableau 4
Il a été démontré que lorsque le succinate de solifénacine est conservé dans un flacon en verre, utiliser
Une fois la solution de solvant organique de l'exemple ci-dessus diluée, versez le succinate dans les flacons en verre.La surface maximale de la linacine dans les 48 heures est la même que celle du flacon PP à 0 heure.Entre 0,98 et 1,02, les données sont stables.
Conclusion 3.0 :
Différentes marques de flacons en verre pour l'acide succinique, un composé à base faible, la solifénacine produira différents degrés d'adsorption, l'adsorption est principalement causée par l'interaction de groupes amine protonés avec des groupes silanol libres.Par conséquent, cet article rappelle aux sociétés de test de drogues que pendant le stockage ou l'analyse de liquides, veillez à faire attention à la perte de médicament, le pH du diluant approprié ou le pH du diluant approprié peut être étudié à l'avance.Par exemple, pour les solvants organiques, afin d'éviter l'interaction entre les médicaments basiques et le verre, afin de réduire les biais dans les données lors de l'analyse des médicaments et les biais qui en résultent lors de l'enquête.
[1] Nema S, Ludwig JD.Formes pharmaceutiques – médicaments parentéraux : tome 3 : réglementation, validation et avenir.3e éd.Presse CRC ; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.La durabilité chimique des verres K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973 ;14 : 1-5.
[4] El-Shamy TM.L'étape déterminante dans la désalcalinisation des verres silicatés.
Verre Phys Chem 1973 ;14 : 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Influence du pH et de la force ionique sur les flacons d'adsorption d'IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Promotion de l'attaque du verre et de la silice par Citrateand
Autres anions en solution neutre.CONFITURE
Figure 4. Interaction entre le groupe amino protoné de la solifénacine et les groupes silanol dissociés à la surface du verre
Heure de publication : 26 mai 2022